“Glukosamin, Kondroitin Sulfat, dan Kombinasi Keduanya Untuk Nyeri Pada Pasien Osteoarthritis”
1. Latar Belakang
Osteoarthritis adalah jenis arthritis yang paling umum, diderita oleh hampir 20 juta orang dari seluruh populasi di Amerika, angka yang diperkirakan naik menjadi dua kali lipat selama dua dekades.1, 2 . Terapi medis pada pasien osteoarthritis saat ini lebih difokuskan kepada terapi nyeri sendi.3. Analgesik yang digunakan sebagai obat awal dan cyclooxygenase-2-selektif Anti Inflamasi Non Steroid (NSAID) memiliki efektivitas yang kurang optimal, 4,5 dan masih terdapat hal-hal yang dipertanyakan tentang keamanannya, terutama dalam beberapa temuan terbaru yang dilaporkan tentang adanya peningkatan risiko kardiovaskular.6, 7,8
Diet suplemen glukosamin dan kondroitin sulfat telah dianjurkan, terutama di media umum, sebagai pilihan yang aman dan efektif untuk penatalaksanaan gejala osteoarthritis. Sebuah meta-analisis studi yang mengevaluasi efektivitas suplemen ini untuk penderita osteoarthritis9 menemukan manfaat potensial dari obat ini, tetapi timbul pertanyaan tentang kualitas ilmiah penelitian. Peneliti mengadakan percobaan intervensi Glukosamin/Chondroitin pada pasien arthritis (Glucosamine /chondroitin Arthritis Intervention Trial/GAIT), 24-minggu, secara acak, double blind, plasebo dan terkontrol oleh celecoxib, percobaan multicenter yang disponsori oleh National Institute of Health, untuk mengevaluasi secara teliti efektivitas dan keamanan glukosamin , kondroitin sulfat, dan kombinasi keduanya dalam pengobatan nyeri akibat osteoartritis lutut.
2. Metode Penelitian
Pasien
Pasien sedikitnya berusia 40 tahun dan mempunyai bukti klinis (sakit lutut selama sedikitnya enam bulan dan hampir setiap hari pada bulan-bulan sebelumnya) dan gambaran radiografi (tibiofemoral osteophytes minimal 1 mm [Kellgren dan Lawrence grade 2 atau 3]) dari osteoarthritis.10 Pasien harus mempunyai hasil skala pengukuran nyeri dengan skor 125-400 di indeks (lebih menimbulkan gejala) lutut menurut Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) 11,12 dan berada dalam American Rheumatism Association functional kelas I, II, atau III.13 Pasien tidak dapat diikutsertakan jika sedang menderita penyakit lain atau kondisi rematik yang dapat mengacaukan indeks evaluasi bersama, penyakit patellofemoral, adanya sejarah klinis trauma fisik atau operasi yang signifikan ke indeks lutut, atau penyakit yang terjadi pada saat yang bersamaan yang dapat menggagalkan penelitian. Dewan penguji institusional dari pusat yang ikut berpartisipasi telah menyetujui penelitian ini, dan semua pasien telah diberikan informed consent. Kelompok etnis pasien dilaporkan secara tersendiri.
Dosis Pengobatan
Pasien yang memenuhi syarat secara acak diberikan lima perlakuan diberikan secara oral: 500 mg glukosamin hidroklorida tiga kali sehari, 400 mg natrium kondroitin sulfat tiga kali sehari, 500 mg ditambah glukosamin kondroitin 400 mg sulfat tiga kali sehari, 200 mg celecoxib (Celebrex, Pfizer) setiap hari, atau plasebo. Pengacakan blok Permutasi digunakan dengan ukuran blok acak, berlapis sesuai dengan pusat-pusat ke-16 dan awal klinis nyeri WOMAC strata (ringan, skor 125-300, sedang sampai parah, skor 301-400; sedangkan skor pada skala ini berkisar antara 0-500). Daftar kode pengacakan ini dikembangkan oleh Veterans Affairs Cooperative Studies Program Data Coordinating Center in Hines, Illinois. Selama pengumpulan data, baik pusat klinis maupun pusat koordinasi di University of Utah memiliki akses ke kode pengacakan atau tindak lanjut dari data statistik. Pasien diperbolehkan untuk mengkonsumsi acetaminophen hingga 4000 mg (Tylenol, McNeil) setiap hari, kecuali selama 24 jam sebelum evaluasi klinis untuk nyeri sendi. Analgesik lain, termasuk narkotika dan NSAID, tidak diperbolehkan. Pasien dievaluasi pada awal dan 4, 8, 16, dan 24 minggu setelah pengacakan.
Hasil Tindakan
Pengukuran hasil primer merupakan tanggapan terhadap pengobatan, yang didefinisikan berdasar teori daripada kenyataan oleh konsensus para ahli sebagai 20 persen penurunan dalam jumlah skor subskala WOMAC dari awal hingga minggu 24. Pengukuran hasil sekunder, memilih teoritis sesuai dengan rekomendasi awal dari Osteoarthritis Research Society International (OARSI) gugus tugas, 14 meliputi: skor untuk kekakuan dan subskala fungsi dari WOMAC; penilaian global status penyakit pasien dan respon terhadap terapi, diperoleh dengan menggunakan 100-mm skala analog visual (VAS) yang apabila menunjukkan nilai yang lebih tinggi maka menunjukkan penyakit yang lebih parah; penyidik penilaian global status penyakit, diperoleh dengan menggunakan 100-mm skala analog visual; muncul atau tidaknya pembengkakan jaringan lunak, efusi, atau keduanya dalam indeks lutut; skor Hasil Studi Kedokteran 36-item Short-Formulir Kesehatan Umum Survey (SF-36), yang mencerminkan kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan15; skor di Health Assessment Questionnaire, yang mencerminkan fungsi fisik16 dan penggunaan acetaminophen, menurut catatan buku harian dan tablet penting. Semua ukuran hasil dinilai pada setiap kunjungan studi, kecuali untuk pasien penilaian global terhadap terapi, yang dinilai hanya setelah pengacakan.
Pada bulan Mei 2004, Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials (OMERACT) dan OARSI menerbitkan kriteria mereka untuk respon terhadap pengobatan untuk osteoarthritis.17 Tanggapan telah diklasifikasikan sebagai peningkatan nyeri atau fungsi paling sedikit 50 persen dan penurunan paling sedikit 20 mm pada skala analog visual untuk nyeri atau fungsi atau terjadinya setidaknya dua dari berikut: penurunan nyeri minimal 20 persen dan paling sedikit 10 mm pada skala analog visual; peningkatan fungsi pada sedikitnya 20 persen dan penurunan sekurang-kurangnya 10 mm pada skala analog visual dan peningkatan pasien skor penilaian global sekurang-kurangnya 20 persen dan paling sedikit 10 mm pada skala analog visual. Karena peneliti secara prospektif mengumpulkan data untuk setiap komponen, tingkat respons OMERACT-OARSI juga dilaporkan.
Pemilihan Produk
Penelitian ini dilakukan di bawah sebuah penelitian obat baru, dan agen tersebut tunduk kepada peraturan oleh Food and Drug Administration (FDA). The Cooperative Studies Program Clinical Research Pharmacy Coordinating Center, sebuah fasilitas yang dilisensi oleh FDA, menggunakan program sertifikasi penjual untuk mengevaluasi produk komersial dan bahan baku dalam rangka untuk memilih penyedia glukosamin dan kondroitin sulfat. Bahan yang disumbangkan atau dibeli diuji untuk kemurnian, potensi, dan kualitasnya. Sertifikat analisis yang diperoleh untuk agen, dan obat tertera dalam Drug Master Files FDA. Kapsul berisi 250 mg glucosamine hydrochloride, 200 mg natrium kondroitin sulfat, atau kombinasi dari keduanya, dan plasebo yang cocok kemudian diproduksi, didistribusikan, dan ditempatkan di rak-hidup-program stabilitas seluruh studi di Pusat Koordinasi Farmasi. Selain itu, 200-mg kapsul celecoxib dibeli dan dienkapsulasi (untuk masking) dan plasebo yang cocok dipersiapkan.
Kejadian Yang Berlawanan
Kejadian yang berlawanan dan peristiwa-peristiwa yang berlawanan dinilai oleh penyidik pada setiap studi banding dan diikuti sampai resolusi. Pemantauan keamanan meliputi hitung sel darah lengkap; pengukuran serum aspartat aminotransferase, alanine aminotransferase, glukosa, kreatinin, dan Partial-Thromboplastin Time, dan urinalisis pada setiap studi banding. Pemantauan kardiovaskular khusus untuk peristiwa-peristiwa buruk tidak dilakukan. Pasien dengan hasil glukosa darah yang abnormal telah diukur kadar glukosa darahnya setelah berpuasa satu malam. Pada pasien dengan diabetes, puasa glukosa darah dan tingkat hemoglobin glikosilasi dimonitor. Sebuah tes darah samar pada feses (Hemoccult, Beckman Coulter) dilakukan pada kunjungan pada minggu ke 24. Obat ditarik dari pasien yang menderita diabetes atau adanya perkembangan perdarahan gastrointestinal, dan pasien dirujuk untuk evaluasi lebih lanjut.
Analisis Statistik
Peningkatan mutlak dalam tingkat respons 15 persen, dibandingkan dengan tingkat pada kelompok plasebo, dianggap menunjukkan efek perawatan klinis yang bermakna. Peneliti memperkirakan bahwa 1588 pasien akan harus mendaftarkan diri untuk menyediakan studi dengan kekuatan statistik 85 persen untuk mendeteksi satu atau lebih perbedaan secara klinis yang bermakna antara kelompok plasebo dan kelompok glukosamin, kondroitin sulfat dengan kelompok, dan kombinasi-kelompok perlakuan, dengan asumsi tingkat respons dari 35 persen pada kelompok plasebo dan tingkat penarikan 20 persen. Berpasangan perbandingan dari kelompok glukosamin, dengan kelompok kondroitin sulfat, dan kelompok perlakuan kombinasi dengan kelompok plasebo dilakukan dengan menggunakan two-sided uji chi-kuadrat dengan nilai α 0,017 untuk setiap perbandingan (secara keseluruhan nilai α, 0,05). Sebuah sisi perbandingan antara celecoxib dan plasebo juga menggunakan nilai α 0,017. Pemantauan dewan tentang data dan keamanan ditinjau ulang dari data keamanan setiap tahunnya, tetapi tidak melaksanakan pemantauan sementara dari hasil primer. Analisis dari pengukuran hasil primer dilakukan sesuai dengan tujuan untuk mengobati.
Analisis pengukuran hasil sekunder mengikuti rencana perbandingan-berpasangan yang dijelaskan di atas. Chi-kuadrat digunakan untuk membandingkan data kategoris. T-test untuk kelompok-kelompok independen digunakan untuk membandingkan perubahan antara kelompok-kelompok dalam data kuantitatif dari awal sampai akhir tindak lanjut. Sejumlah 71 pasien yang tidak menghadiri setiap kunjungan lanjutan diklasifikasikan sebagai pasien yang tidak menghasilkan respon untuk mengukur hasil utama, respon OMERACT-OARSI, dan respon berdasarkan 50 persen pengurangan nilai untuk nyeri subskala WOMAC. Pasien-pasien ini tidak dimasukkan ke dalam analisis dari hasil sekunder. Peneliti menggunakan metode penelitian terakhir dalam analisis dari semua hasil di antara pasien yang melakukan minimal satu kunjungan tindak lanjut tetapi tidak menyelesaikan tindak lanjut.
Peneliti juga menganalisis hasilnya sesuai dengan tingkat nyeri WOMAC, karena analisis regresi logistik menunjukkan interaksi signifikan (P = 0,008) antara pengobatan dan nyeri lapisan dalam perbandingan pengobatan kombinasi dengan plasebo untuk pengukuran hasil utama. Semua uji statistik dua-sisi. Peneliti menggunakan perangkat lunak SAS (versi 8) untuk semua analisis statistik.18
3. Apakah sesuai dengan teori yang ada (sertakan sumber pustaka)?
Tujuan dari penatalaksanaan osteoarthritis adalah untuk mencegah atau menahan kerusakan yang lebih lanjut pada sendi tersebut, dan untuk mengatasi nyeri dan kaku sendi guna mempertahankan mobilitas. Pemakaian obat-obatan dirancang untuk mengontrol nyeri pada sendi dan untuk mengendalikan timbulnya sinovitis (Carter, 2005).
Glikosaminoglikan dapat menghambat sejumlah enzim yang berperan dalam degradasi tulang rawan, antara lain hialuronidase, protease, elastase, dan cathepsin B1 in vitro dan juga merangsang sintesis proteoglikan dan asam hialuronat pada kultur tulang rawan sendi manusia. Dari penelitian Rejholec tahun 1987, pemakaian glikosaminoglikan selama 5 tahun dapat memberikan perbaikan dalam rasa sakit pada lutut, naik tangga, kehilangan jam kerja (mangkir), yang secara statistik bermakna. Juga dilaporkan pada pemeriksaan radiologis menunjukkan progresivitas kerusakan tulang rawan yang menurun dibandingkan dengan kontrol (Soeroso et.al, 2007).
Kondroitin sulfat, merupakan komponen penting pada jaringan kelompok vertebrata, dan terutama terdapat pada matriks ektraseluler sekeliling sel. Salah satu jaringan yang mengandung kondroitin sulfat adalah tulang rawan sendi dan zat ini merupakan bagian dari proteoglikan. Matriks ini membentuk satu struktur yang utuh sehingga mampu menerima beban tubuh. Pada penyakit sendi degenerative seperti osteoarthritis terjadi kerusakan tulang rawan sendi dan salah satu penyebabnya adalah hilangnya atau berkurangnya proteoglikan pada tulang rawan tersebut. Menurut penelitian Uebelhart dkk (1998) pemberian kondroitin sulfat pada kasus osteoarthritis mempunyai efek protektif terhadap terjadinya kerusakan tulang rawan sendi. Sedang Ronca dkk (1998) telah mengambil kesimpulan tentang kondroitin sulfat sebagai berikut: efektivitas kondroitin sulfat pada pasien osteoarthritis mungkin melalui 3 mekanisme utama, yaitu 1) anti inflamasi; 2) efek metabolic terhadap sintesis hialuronat dan proteoglikan; 3) anti-degradatif melalui hambatan enzim proteolitik dan menghambat efek oksigen reaktif (Soeroso et.al, 2007).
Glukosamin dan kondroitin adalah gula amin yang dihasilkan dari kerang-kerangan, yang merupakan komponen inti dari tulang rawan. Keduanya bekerja dalam merangsang sintesis glikosaminoglikan, proteoglikan, dan asam hialuronat. Pengalaman klinis menunjukkan glukosamin dapat membantu mengurangi gejala rematik. Dalam jangka pendek, glukosamin telah teruji klinis menunjukkan gejala yang efektif pada pasien dengan nyeri lutut rematik yang disebabkan oleh osteoarthritis (DeAngelo & Gordin, 2004). Glucosamine dan chondroitin sulfat secara luas digunakan untuk pengobatan osteoarthritis, meskipun mekanisme kerja kedua bahan tersebut kurang jelas (Felson, 2006).
Karena reaksi inflamasi synovial menjadi penyebab utama nyeri pada pasien dengan osteoarthritis, anti-inflamasi local cukup efektif untuk meringankan nyeri untuk sementara. Injeksi glukokortikoid cukup memberi hasil, namun hanya selama 1 hingga 2 minggu. Hal ini terjadi karena osteoarthritis masih menyisakan kerusakan mekanis, dan ketika sendi tersebut digerakkan, factor yang menginduksi rasa nyeri kembali muncul. Injeksi berulang glukokortikoid pada sendi tidak menunjukkan sesuatu yang berbahaya (Fauci et.al, 2008)
Asam hialuronat dapat diberikan pada terapi simtomatik pada osteoarthritis pada lutut dan panggul, tetapi masih terdapat kontroversi efektivitasnya apabila dibandingkan dengan placebo (Fauci et.al, 2008). Namun, asam hialuronat dapat diberikan pada pasien osteoarthritis lutut untuk terapi dalam jangka panjang. Efek sampingnya pun terbilang sangat sedikit (Petrella, 2005).
Terapi optimal untuk osteoarthritis seringkali didapatkan dari hasil percobaan, setiap pasien mempunyai respon yang berbeda terhadap masing-masing terapi. Apabila terapi medis gagal dan pasien mengalami penurunan kualitas hidup yang cukup berat, maka muncul indikasi total joint arthroplasti (Fauci et.al, 2008).
Penelitian mempunyai tujuan untuk mengetahui efektivitas penggunaan glukosamin dan kondroitin sulfat. Pada dasarnya, keduanya bersifat kondroprotektif, yaitu melindungi sendi terhadap kerusakan yang lebih lanjut. Karena itu rasa nyeri pada penderita yang diberikan glukosamin dan kondroitin sulfat berkurang. Glukosamin dan kondroitin sulfat, seperti teori, dapat meringankan nyeri sendi pada pasien osteoarthritis, namun penggunaan keduanya masih relative menimbulkan efek yang lebih lambat dibandingkan dengan penggunaan celecoxib.
4. Kesimpulan (sudahkah tercapai tujuan dari penelitian tersebut)?
Penelitian sudah menunjukkan hasil bahwa glukosamin dan kondroitin sulfat mempunyai beberapa efek untuk meringankan rasa nyeri pada penderita osteoarthritis, namun keputusan untuk menggunakan glukosamin dan kondroitin sulfat sebagai terapi simtomatik utama untuk nyeri sendi masih harus diperjelas melalui konfirmasi dengan penelitian lain.
5. Daftar Pustaka
Carter, Michael A. 2007. Osteoartritis dalam Price, Sylvia A. Wilson, Lorraine M. Patofisiologi, Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit Volume 2 Edisi 6. Jakarta: EGC.
DeAngelo, Nicholas A. Gordin, Vitaly. 2004. Treatment of Patients With Arthritis-Related Pain . Diakses di http://www.jaoa.org/cgi/content/full/104/11_suppl/2S tanggal 19 November 2009, 13:13
Fauci. Braunwald. Kasper. Hauser. Longo. Jameson. Loscalzo. 2008. Osteoarthritis dalam Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th edition (Ebook). McGraw-Hill’s.
Felson, David T. 2006. Osteoarthritis of the Knee. Akses di http://content.nejm.org/cgi/content/short/354/8/841 tanggal 19 November 2009, 12:03.
Petrella, Robert J. 2005. Hyaluronic Acid for the Treatment of Knee Osteoarthritis: Long-Term Outcomes from a Naturalistic Primary Care Experience. Diakses di http://journals.lww.com/ajpmr/Abstract/2005/04000/Hyaluronic_Acid_for_the_Treatment_of_Knee.7.aspx tanggal 19 November 2009, 12:50
Soeroso, Joewono. Isbagio, Harry. Kalim, Handono. Broto, Rawan. Pramudiyo, Hadi. 2007. Osteoartritis dalam Sudoyo, Aru W. Setiyohadi, Bambang. Alwi, Idrus. Simadibrata K, Marcellus. Setiati, Siti. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi IV. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI.
Jurnal yang dianalisis:
Clegg, Daniel O. et.al. 2006. Glucosamine, Chondroitin Sulfate, and the Two in Combination for Painful Knee Osteoarthritis. Akses di The New England Journal of Medicine. http://content.nejm.org/cgi/content/full/354/20/2184 akses tanggal 18 November 2009, 22:23
