Biomol: Cleft Lip and Palate (Labiognathopalatoschisis)

Faktor Hereditas dan Kaitannya Dengan Aspek Biologi Molekuler Pada Kasus Cleft Lip and Palate (Labiognathopalatoschisis)

BAB I

PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Labiognatopalatoschisis atau Cleft Lip and Palate (CLP) adalah kelainan bawaan yang timbul pada saat pembentukan janin sehingga ada celah antara kedua sisi bibir hingga langit-langit dan bahkan cuping hidung. (Wikipedia, 2008). Dalam bahasa Indonesia, kelainan ini sering disebut dengan bibir sumbing. Kelainan ini dapat berupa celah pada bibir (cleft lip), celah pada palatum atau langit-langit mulut (cleft palate), atau gabungan dari keduanya (cleft lip and palate). Kelainan ini disebabkan oleh kelainan genetik yang berpengaruh pada tahap pembentukan embrio, sehingga terdapat kelainan yang muncul setelah kelahiran. CLP adalah kelainan multifaktoral, jadi kemunculannya dipengaruhi oleh faktor gen dan lingkungan.

Berikut ini permasalahan dalam skenario 2 :

Seorang ibu memeriksakan anaknya yang berusia 1 bulan. Dokter memeriksa dan kemudian menyatakan bahwa anak tersebut menderita labiognathopalatoschisis. Pada waktu hamil ibu tersebut tidak pernah memeriksakan kehamilannya. Diketahui bahwa suami ibu tersebut adalah seorang perokok berat. Dokter mengatakan bahwa kecacatan tersebut dapat diperbaiki dengan cara operasi plastik. Kebetulan di RSDM sedang mengadakan operasi gratis untuk penyakit tersebut.

Dalam laporan ini penulis akan mencoba menganalisis kelainan labiognathopalatoschisis (CLP) dari faktor hereditas dan kaitannya dengan aspek biologi molekuler, untuk mengetahui apakah kelainan labiognathopalatoschisis (CLP) mempunyai kaitan dengan faktor herediter.

B. RUMUSAN MASALAH

1. Apa saja multifaktor penyebab CLP?

2. Apa kaitan paparan asap rokok dengan terjadinya CLP?

3. Adakah kaitan CLP dengan faktor herediter?

4. Apa saja metode yang digunakan untuk mendeteksi dini CLP?

5. Apakah dasar terapi bagi penderita CLP?

6. Apakah pengaruh konsultasi prenatal dengan kondisi kesehatan janin?

C. TUJUAN PENULISAN

1. Mengetahui multifaktor penyebab CLP.

2. Mengetahui kaitan paparan asap rokok dengan terjadinya CLP.

3. Mengetahui kaitan CLP dengan faktor herediter.

4. Mengetahui metode yang digunakan untuk mendeteksi dini CLP.

5. Mengetahui dasar terapi bagi penderita CLP.

6. Mengetahui pengaruh konsultasi prenatal dengan kondisi kesehatan janin.

D. MANFAAT PENULISAN

§ Mahasiswa mempelajari kaitan aspek biologi molekuler dalam kelainan genetik CLP.

§ Mahasiswa belajar mencari dasar dan kaitan faktor hereditas dengan kelainan genetik CLP.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Patogenesis dan Patofisiologi Cleft Lip and Palate

CLP adalah kelainan bentuk fisik pada wajah akibat pembentukan abnormal pada wajah fetus selama kehamilan. Pembentukan wajah tersebut berlangsung dalam 6 hingga 8 minggu pertama kehamilan. (Wikipedia, 2008). CLP dapat timbul tersendiri atau muncul sebagai salah satu bagian dari syndrome. (Emedicine, 2000). Dari seluruh kasus CLP, 70% diantaranya adalah kasus CLP tersendiri (isolated cleft lip and palate), dan bukan salah satu bagian dari syndrome tertentu. (Chakravarti, 2004). Beberapa syndrome yang terkait dengan CLP adalah 22q11.2 deletion syndrome, Patau syndrome (trisomi 13) dan Van der Woude syndrome. (MedlinePlus, 2008; Wikipedia, 2008).

Kelainan kongenital muncul dari gabungan antara faktor multigenetik dan faktor lingkungan. (Zucchero, et.al., 2004). Isolated cleft disebabkan oleh multigen dan atau pengaruh faktor lingkungan. Walaupun gen memiliki peran penting, dalam embryogenesis wajah, faktor lingkungan berperan sama penting. Ada tiga kategori faktor lingkungan yang berpengaruh dalam pembentukan janin, yaitu teratogen, infeksi, dan nutrien serta metabolisme kolesterol. Ibu hamil yang merokok menjadi faktor penting penyebab CLP. Teratogen lainnya yang meningkatkan risiko CLP diantaranya adalah obat-obatan, seperti anticonvulsant phenytoin dan benzodiazepines, atau pestisida, seperti dioxin. (Murray dan Schutte, 2004).

Morfogenesis fasial dimulai dengan migrasi sel-sel neural crest ke dalam regio fasial, remodeling matriks ekstraseluler, proliferasi dan differensiasi sel-sel neural, crest untuk membentuk jaringan otot dan pengikat, penggabungan antar komponen, dan pada bibir atas terjadi merger procesus maksilaris & nasalis medialis pada minggu VI kehamilan. Pembentukan palatum primer dari procesus nasalis medialis, dan pembentukan palatum sekunder dari procesus palatal sinistra & dekstra pada 8-12 minggu kehamilan. (Tolarova, 2006 ; Young et.al., 2000).

Patofisiologi molekuler secara garis besar terjadi melalui tahap-tahap tertentu, yaitu

(a) defek pembentukan sel-sel neural crest

- klas transkripsi faktor homeoboks (AP2, Barx2, goosecoid, Msx1&2, Otx2,Pax7&9 dan Prx1&2).

- perlu untuk ekspresi gen Dlx sepanjang neural tube, ectoderm dan mesenchyme dari neural crest.

(b) Defek proliferasi sel-sel neural crest

- ektoderm berfungsi untuk mempertahankan proliferasi mesenchyme dari neural crest.

- protein Sonic hedgehog (SHH) memegang peran

(c) Defek diferensiasi sel-sel neural crest

- Famili TGFβ terlibat (1) dalam proliferasi, diferensiasi dan migrasi sel, (2) regulasi deposisi matriks ekstraseluler dan (3) transformasi epitelial-mesensimal.

- analisis genetik: fusi palatal perlu TGFβ.

(d) Defek matriks ekstraseluler

- perkembangan organ fasial melibatkan EGFR signaling: regulasi sekresi matriks metalloproteinase

- TGFα merupakan ligan EGFR. (Young et.al., 2000).

Gen-gen yang telah diketahui menjadi penyebab terjadinya isolated CLP diantaranya adalah IRF6 (sebagai gen yang juga berpengaruh dalam Van der Woude syndrome), P63, PVRL1, TGFA, TBX22, MSX1, FGFR1 dan SATB. Namun mutasi pada IRF6, MSX1, dan FGFR1 umumnya terkait dengan kelainan gigi dan CLP yang terjadi lebih dari satu kali di dalam suatu silsilah keluarga, dalam hal ini ada kemungkinan diturunkan. (Murray and Schutte, 2004). Gen-gen yang telah ditemukan mempunyai interaksi dengan paparan asap rokok dan menyebabkan timbulnya CLP adalah TGFA, MSX1, TGFB3, RARA, P450, GST, dan EPHX. (Murray, 2002).

B. Dasar Diagnosis Molekuler Cleft Lip and Palate

Dasar diagnosis molekuler CLP sama dengan diagnosis penyakit genetik yang lain, yaitu dengan

a. Amniocentesis, dilakukan pada kehamilan 14-16 minggu. (Suryo, 2005).

b. CVS (Chorionic Villus Sampling), dilakukan pada kehamilan 10-13 minggu. Tingkat akurasinya 96-98% lebih rendah dari midtrisemester amniocentesis karena keterbatasan mosaic plasenta dan kontaminasi sel saat kehamilan. (Lewis, 2007).

C. Dasar Terapi dan Rehabilitasi Cleft Lip and Palate

Operasi CLP dapat dilakukan pada 2-3 bulan pertama pada bayi. Sedangkan operasi perbaikan palatum dilakukan saat bayi telah berusia 6-12 bulan. Sebelum dilaksanakan operasi, bayi memerlukan alat bantu saat makan, minum, atau menyusu. Untuk sementara sebelum operasi, dapat digunakan palatal obturator untuk menutupi celah pada palatum agar bayi tidak tersedak. (Wikipedia, 2008).

BAB III

PEMBAHASAN

Cleft Lip and Palate disebabkan oleh beberapa gen yang telah membawa sifat-sifat tertentu didalamnya. Sebagai kelainan multifaktor, CLP sangat terkait dengan faktor multigen dan juga lingkungan. Sifat genetik CLP yang merupakan faktor internal kemudian dapat dipicu oleh faktor eksternal atau lingkungan seperti paparan asap rokok dan konsumsi alkohol.

Pada kasus dalam skenario 3 terkait paparan asap rokok, gen-gen yang berinteraksi dengan paparan asap rokok dan menyebabkan timbulnya CLP adalah TGFA, MSX1, TGFB3, RARA, P450, GST, dan EPHX. Dalam sel palatum yang sedang berkembang terdapat reseptor tertentu yang bereaksi terhadap senyawa tertentu. Ahr (aryl-hydrocarbon receptor), misalnya, berperan sebagai reseptor dari senyawa aril hidrokarbon yang terdapat dalam asap rokok. (lihat lampiran). Masuknya aril hidrokarbon ini jelas mempengaruhi perkembangan janin, walaupun ibu hamil hanya berperan sebagai perokok pasif. Selain teratogen, infeksi dan nutrisi juga turut berperan dalam perkembangan janin. Kekurangan nutrisi asam folat misalnya, juga menjadi salah satu penyebab bayi lahir dengan cacat kongenital, seperti CLP.

Selanjutnya, karena adanya interaksi gen dengan lingkungan maka fenotip CLP muncul sebagai hasilnya. Apabila gen-gen tertentu telah membawa sifat CLP, namun tidak dipicu oleh faktor eksternal, ada kemungkinan fenotip CLP tidak muncul. Ada pula gen yang memang telah mengalami mutasi sejak awal, yaitu dari orang tuanya. Gen yang telah mengalami mutasi ini akan menurunkan sifat kepada keturunannya. Mutasi tertentu dapat diturunkan, dengan syarat terjadi pada sel gamet (ovum atau spermatozoa). Mutasi pada sel somatik tidak diturunkan.

Metode deteksi dini CLP sama dengan deteksi penyakit genetik yang lain, seperti amniocentesis, CVS, PUBS, dan FISH. Untuk metoode deteksi yang lain seperti Ultrasonografi, yang mengetahui bentuk janin setelah utuh terbentuk, mungkin dapat menjadi persiapan mental bagi calon orangtua, sehingga setelah bayi lahir orangtua sudah siap dengan penanganan khusus yang diperlukan dalam perawatan bayi, atau bahkan mungkin sudah siap dengan tindakan operasi yang selanjutnya dapat dilakukan.

Dasar terapi bagi CLP adalah tindakan operasi, yang dapat dilakukan saat bayi telah mencapai usia 2-3 bulan pertama untuk operasi Cleft Lip, dan 6-12 bulan pertama untuk operasi Cleft Palate. Selanjutnya juga perlu untuk dilakukan terapi berbicara agar anak tidak menemui kesulitan dalam berkomunikasi dan bersosialisasi dengan sesamanya.

Konsultasi prenatal sangat penting bagi ibu hamil, karena dalam konsultasi calon ibu akan diberikan beberapa saran dan informasi seputar kehamilan dan kesehatan calon ibu dan janinnya. Defisiensi nutrisi, misalnya, akan cepat dapat diketahui dan ditangani sehingga tidak mengganggu perkembangan janin.

BAB IV

KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan

1. CLP disebabkan oleh multifaktor, yaitu multigen dan lingkungan.

2. Paparan asap rokok yang ditangkap oleh reseptor mengganggu perkembangan sel janin sehingga dapat menyebabkan timbulnya CLP.

3. CLP dapat disebabkan oleh faktor herediter dari gen yang dibawa dari orangtua, namun ada juga yang lebih terkait kepada faktor lingkungan, seperti tertaogen, infeksi, dan nutrisi.

4. Metode deteksi dini CLP meliputi amniocentesis, CVS, PUBS, dan FISH. Metode deteksi yang lain diantaranya Ultrasonografi (USG).

5. Dasar terapi bagi penderita CLP adalah tindakan operasi.

6. Konsultasi prenatal mengarahkan calon ibu untuk menjaga kesehatan diri dan janinnya, sehingga dapat mengurangi risiko bayi mengalami cacat kongenital.

B. Saran :

1. Anak tersebut dapat dioperasi apabila usianya telah mencapai 2-3 bulan (kurang lebih 10 minggu), dan selama belum dioperasi, perlu perhatian khusus dalam perawatannya.

2. Setelah operasi, perlu dilakukan terapi bicara agar anak lancar berkomunikasi dengan lingkungannnya.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 2008. Cleft Lip and Palate.

http://en.wikipedia.org/wiki/Cleft_lip_and_palate

Anonim. 2008. Cleft Lip and Palate. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/cleftlipandpalate.html

Anonim. 2000. Definition of Lip, cleft. http://www.emedicinehealth.com/script/main/art.asp?articlekey=6468

Chakravarti, Aravinda. 2004. Finding Needles in Haystacks — IRF6 Gene Variants in Isolated Cleft Lip or Cleft Palate. http://content.nejm.org/cgi/content/full/351/8/822

Lewis, Rachel .A. 2007.

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000997.htm

Murray, J.C. 2002. Gene/environment causes of cleft lip and/or palate. http://72.14.235.132/search?q=cache:fqKehb_bTBwJ:craniofacialcenter.uiowa.edu/center/clingenet.pdf+cleft,+environmental&hl=id&ct=clnk&cd=5&gl=id&client=firefox-a

Murray, Jeffrey C, and Schutte, Brian C. 2004. Cleft palate: players, pathways, and pursuits. http://www.jci.org/articles/view/22154

Suryo. 2005. Genetika Manusia. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press.

Young, D.L. Schneider, R.A. Hu, D. Helms, J.A. 2000. Genetic and teratogenic approaches to craniofacial development. Critical Reviews in Oral Biology & Medicine 11:304-317.

Zucchero, Theresa M. et.al. 2004. Interferon Regulatory Factor 6 (IRF6) Gene Variant and the Risk of Isolated Cleft Lip or Palate. http://content.nejm.org/cgi/content/full/351/8/769